Clara werd geboren omstreeks het jaar1268 te Montefalco (Perugia) en heeft er haar hele leven gewoond. Toen zij zes jaar oud was, deed zij haar intrede in de kluis waarin haar zuster Johanna met enige metgezellinnen verbleef. In 1290 vroeg Johanna de bisschop van Spoleto om die kluis te verheffen tot een klooster. De bisschop gaf haar de Regel van Augustinus. Na de dood van haar zuster op 22 november 1291 werd Clara gekozen als abdis van het klooster. Zij bleef dit ambt vervullen totdat zij op 17 augustus 1308 stierf.
Clara s leven wordt gekenmerkt door een samengaan van ascese en warme liefde voor de armen. Hoewel zijzelf weinig vorming had gekregen, kwamen geleerde theologen, zoals de kardinalen Nicolo da Prato en Umbertino da Casale, haar om raad vragen. Haar gemeenschap had aan haar een uitmuntende voorgangster in volkomenheid en gemeenschappelijkheid. Christelijk leven bestaat niet in uiterlijke tekenen, maar in de gelijkvormigheid van hart, verstand en wil met Christus. Haar spiritualiteit is een opvallende synthese van augustijns en franciscaans geestelijk leven. Het belangrijkste kenmerk van haar spiritualiteit is een eenheids beschouwing van het lijden van Jezus. Haar spreuk was: Wanneer je het kruis van Christus zoekt, neem dan mijn hart. Daar zal je de lijdende heiland vinden. Deze woorden werden letterlijk opgevat. Toen na haar dood, haar hart werd onderzocht vond men er de afdruk van het kruis van Christus in. Al was zij een mystica, zij verzette zich radicaal tegen een quiëtistische sekte met de naam De volgers van de vrije geest. Op haar sterfbed in 1308 was haar laatste oproep tot haar zusters: Wees nederig, geduldig, en verenigd in liefde. Gedraag u zo dat God geëerd mag worden in u, en dat het werk dat Hij in u tot stand gebracht heeft niet verloren gaat in u. Zij is heilig verklaard in 1881.